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玉和赌船投注 肺癌ALK突变:不幸中的万幸,脑转移也不怕!(靶向药选择指导)

2019-12-22 18:26:04

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玉和赌船投注 肺癌ALK突变:不幸中的万幸,脑转移也不怕!(靶向药选择指导)

玉和赌船投注,众所周知,肺癌是全球第一大癌,无论是发病率还是死亡率无癌能及,无癌能超越。但是,随着靶向治疗的问世,使得肺癌的治疗取得了空前的进步。明星靶点主要是egfr、alk,因为这两个靶向的发生率占据了驱动基因的大部分。对于脑转移的肺癌患者,alk突变领域已经有很多临床研究证实,有些alk抑制剂效果很好,而有些alk抑制剂效果差强人意,我们来回顾一下。

克唑替尼(crizotinib)是第一个上市的alk阳性小分子抑制剂,它的作用靶点除了alk以外,还针对ros1以及met。对于既往接受过化疗的alk阳性患者,一项iii期临床研究证实,克唑替尼较化疗明显延长患者的pfs,提高客观缓解率,改善患者生活质量。但是,在接受克唑替尼治疗后出现疾病进展的患者中,约半数以上会伴有颅内的疾病进展。出现这种情况与患者在接受该药物时的药物透脑率低以及药物本身固有的耐药性都有一定关系。耐药性以及难以突破血脑屏障的问题,造成对于alk阳性肺癌患者的中枢神经系统(cns)治疗疗效有限,是一个不可回避的难题,也是目前我国对于肺癌脑转移治疗的首要瓶颈之一。

色瑞替尼(ceritinib)属于第二代alk抑制剂,已经于2014年获得fda批准上市,其靶点也包括ros1、igf-1r等。色瑞替尼与克唑替尼相同,可用于alk阳性肺癌的一线治疗,且效果良好。除此以外,早在其i期临床研究中,色瑞替尼亦显示出一定的应对脑转移的作用。在ascend-1研究所入组的124例患者中有14例基线具有可评估脑转移灶的患者,在接受色瑞替尼治疗后,7例脑转移治疗有效,3例稳定。

艾乐替尼(alectinib)是继色瑞替尼之后出现的alk新药,于2015年被美国fda批准突破性疗法的高效药物,对于alk以及相关若干的突变位点有高度选择性。2018年asco的一项临床研究更新数据可以看出艾乐替尼用于一线治疗alk阳性患者的疗效远优于克唑替尼,中位的pfs达到了34.8个月。对于脑转移的患者,相关研究显示,其药代动力学参数方面,艾乐替尼的cns浓度能够达到血清浓度的63-94%!临床研究结果也印证了艾乐替尼对于alk阳性脑转移患者具有较好的疗效。医科院肿瘤医院肺癌专家李峻岭表示,如果患者在接受治疗之前明确为alk阳性且伴有脑转移,则选择艾乐替尼进行一线治疗不仅整体效果更佳,脑转移控制和治疗效果更好,显著优于克唑替尼,应作为有限考虑的明智之举 。

布加替尼(brigatinib)是一款更新的小分子alk抑制剂,是二代alk-tki。对未经治疗的ros1肿瘤活性很强,对于egfr亦有抑制作用,但对于egfr似乎活性不强。对于alk阳性细胞的活性,布加替尼的活性和选择性是克唑替尼的约10倍。是目前第一个治疗克唑替尼耐药患者pfs超过一年的药物,给很多克唑替尼进展的患者带来无限希望。alta-ii期研究表明使用布加替尼作为克唑替尼耐药后的治疗方案,尤其是应对脑转移的控制和治疗,具有明显的效果,采用推荐的90mg治疗一周后加量至180mg维持,其整体pfs时间较长,且对于脑部的疾病控制时间达到16.6个月,使用这一剂量递增的方案,不仅脑部效果较好,整体治疗的pfs也较长。

劳拉替尼(lorlatinib)是辉瑞公司开发的一种新型、可逆、强效小分子alk和ros1抑制剂,其对alk已知的耐药突变均具有很强的抑制作用,因而被誉为第3代alk抑制剂。劳拉替尼是专门用于抑制可以驱使肿瘤对其它alk抑制剂耐药并穿透血脑屏障的基因突变。研究显示,比起现有的alk抑制剂,lorlatinib潜在的优势在于血脑屏障通透性更高,且对tki耐药的alk突变的治疗效果更好,包括克唑替尼、艾乐替尼和色瑞替尼耐药的eml4-alk突变类型(典型如g1202r突变)。18年7月份,辉瑞(pfizer)公司宣布了劳拉替尼(lorlatinib)的2期临床试验完整数据,该药物在治疗alk阳性和ros1阳性的晚期非小细胞肺癌(nsclc)患者的肺肿瘤和脑转移上显示出有临床意义的活性。劳拉替尼有潜力成为肺癌和脑转移患者的有效多线治疗方案。

ensartinib是针对肺癌治疗的新一代alk抑制剂,具有抗alk的活性,用于治疗有alk突变的肺癌患者,此外也可靶向met、abl、axl、epha2、ltk、ros1和slk。由于目前还处于临床研究阶段,ensartinib代号为x-396。ensartinib的首次人体试验数据招募了97名患者,还入组了此前接受过其它alk抑制剂治疗且出现脑转移的病人,60%的患者在先前接受了两次以上的治疗,36%的病人存在脑转移现象。60名可评估的alk阳性突变的患者,平均无进展生存时间(pfs)是9.2个月,36名达到了部分缓解(肿瘤病灶缩小30%以上),治疗应答率为60%。14名伴有脑转移的患者中,有2例获得完全缓解。7例获得部分缓解(其中2例接受了全脑放疗),总体的颅内病灶有效率orr为64.3%,dcr为92.9%。

无论患者是否使用过克唑替尼,由于更好的整体疗效以及更强的透脑能力,艾乐替尼、布加替尼有望成为应对alk阳性nsclc尤其是伴随脑转移患者的优选治疗方案。未来,包括针对劳拉替尼、ensartinib等下一代alk新药在该领域的治疗疗效也有必要进行有针对性的临床探索,结果值得期待!

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